نقش تجمع چربی در سلول‌های مغزی در افزایش خطر آلزایمر با واریانت APOE4

مقدمه

بیماری آلزایمر شایع‌ترین شکل زوال عقل است که میلیون‌ها نفر را در سراسر جهان تحت تأثیر قرار می‌دهد. سال‌هاست که دانشمندان در مطالعه این بیماری بر دو پروتئین اصلی تمرکز کرده‌اند: آمیلوئید بتا و تاو. اما پژوهش‌های جدید نشان می‌دهد که عامل سومی نیز وجود دارد که تا پیش از این کمتر مورد توجه قرار گرفته بود: تجمع قطرات چربی یا لیپیدها در سلول‌های مغزی. این یافته می‌تواند درک ما از آلزایمر را دگرگون کند و راه‌های تازه‌ای برای درمان آن بگشاید.

واریانت ژنی APOE4 و نقش آن در آلزایمر

ژن APOE دستور ساخت پروتئینی را می‌دهد که مسئول انتقال چربی در داخل سلول‌ها و بین آن‌ها در سراسر بدن و مغز است. نسخه‌ای از این ژن به نام APOE4، خطر ابتلا به آلزایمر دیررس را سه تا دوازده برابر افزایش می‌دهد. پروتئین حاصل از این واریانت در انجام وظیفه انتقال چربی کارآمدی کمتری دارد. با این حال، تا پیش از این مشخص نبود که APOE4 دقیقاً چگونه بر انواع مختلف سلول‌های مغزی تأثیر می‌گذارد.

تیم تحقیقاتی به سرپرستی لی-هوئی سای، عصب‌شناس دانشگاه MIT، حدود یک دهه است که روی این موضوع کار می‌کند. آن‌ها دریافتند که APOE4 می‌تواند بر بسیاری از انواع سلول‌های مغزی اثر بگذارد، نه فقط یک نوع خاص.

تجمع کلسترول در آستروسیت‌ها و الیگودندروسیت‌ها

در پژوهش‌های آزمایشگاهی گذشته، تیم سای کشف کرد که APOE4 باعث تجمع کلسترول در آستروسیت‌ها می‌شود. آستروسیت‌ها سلول‌های ستاره‌ای شکل مغز هستند که از عملکرد نورون‌ها پشتیبانی می‌کنند. تحلیل‌های ژنتیکی نشان داد که این واریانت ممکن است پردازش چربی در این سلول‌ها را مختل کند.

مطالعه دیگری بر الیگودندروسیت‌ها متمرکز شد. این سلول‌ها به عایق‌بندی رشته‌های خروجی نورون‌ها با ماده‌ای چربی به نام میلین کمک می‌کنند. میلین به نورون‌ها اجازه می‌دهد پیام‌ها را با کارایی بیشتری ارسال کنند. APOE4 باعث تجمع کلسترول در الیگودندروسیت‌ها می‌شود. در موش‌های آزمایشگاهی، تیم با استفاده از دارویی به سلول‌ها کمک کرد تا کلسترول اضافی را دفع کنند. این کار توانایی سلول‌ها در تولید میلین و عملکرد موش‌ها در آزمون‌های شناختی را بهبود بخشید.

کشف مکانیسم تجمع چربی: مسیر Wnt

در جدیدترین پژوهش که در تاریخ ۱۵ اکتبر در مجله Cell Stem Cell منتشر شد، تیم سای به این پرسش پرداخت که چرا APOE4 باعث تجمع چربی می‌شود. آن‌ها با استفاده از سلول‌های بنیادی، الیگودندروسیت‌های حامل APOE4 را رشد دادند و سپس ژن‌های خاصی را روشن یا خاموش کردند تا ببینند آیا تشکیل قطرات چربی افزایش یا کاهش می‌یابد.

این غربالگری به گروه عمده‌ای از ژن‌های دخیل در ارتباط سلول به سلول به نام مسیر پیام‌رسانی Wnt اشاره کرد. این مسیر شامل ژن کلیدی DKK1 است که به عنوان ترمز این سیستم عمل می‌کند. تیم دریافت که غیرفعال کردن DKK1 (در واقع برداشتن ترمز) غلظت قطرات چربی در سلول‌ها را کاهش می‌دهد. در نمونه‌های بافت مغزی اهداکنندگان با APOE4 نیز نشانه‌هایی از پیام‌رسانی ضعیف Wnt یافت شد. روزی جکسون، زیست‌شناس سلولی دانشگاه داندی که در این مطالعه دخیل نبود، می‌گوید این یافته «ارتباط بسیار قوی» بین مسیر پیام‌رسانی و تشکیل قطرات چربی برقرار می‌کند.

چگونگی مختل شدن مسیر Wnt توسط APOE4

محققان سپس بررسی کردند که چگونه پیام‌رسانی Wnt در الیگودندروسیت‌ها مختل می‌شود. به نظر می‌رسد APOE4 عرضه پروتئینی را که به انتقال سیگنال‌های Wnt کمک می‌کند، کاهش می‌دهد. این پروتئین مفید توسط آنزیمی که سطح آن به دلیل APOE4 افزایش یافته، تجزیه می‌شود. در موش‌ها، تیم با استفاده از دارویی آنزیم اضافی را مسدود کرد و این درمان در نهایت پیام‌رسانی طبیعی Wnt را بازیابی کرد، تجمع چربی را کاهش داد و به سلول‌ها کمک کرد میلین را به درستی بسازند.

پیامدها برای درمان آلزایمر

این یافته می‌تواند طرز فکر دانشمندان درباره درمان آلزایمر را تغییر دهد. جکسون می‌گوید این کشف «موج جدیدی از درمان‌های بالقوه» را باز می‌کند که می‌توانند چربی‌های تجمع‌یافته را هدف قرار دهند، نه فقط آمیلوئید بتا و تاو. او معتقد است که در این حوزه، ایده نیاز به چند دارو که عناصر کمی متفاوت را هدف قرار می‌دهند، در حال رایج شدن است و هدف قرار دادن لیپیدها بخش بسیار مهمی از آن خواهد بود.

با این حال، این یافته‌ها هنوز در انسان تأیید نشده‌اند. جوئل بلانچارد، عصب‌شناس دانشکده پزشکی آیکان در مانت ساینای و از نویسندگان همکار مطالعه، می‌گوید: «تسهیل پاکسازی و حرکت لیپیدها یک مسیر درمانی بالقوه است، اما پرسش این است که چگونه می‌توانیم این کار را به شکلی ایمن و مؤثر در انسان انجام دهیم.»

اثرات APOE4 فراتر از چربی و میلین

بلانچارد در پژوهش‌های دیگر خود نشان داده که APOE4 فراتر از چربی و میلین اثر می‌گذارد. این واریانت ممکن است بر سلول‌هایی که از رگ‌های خونی مغز پشتیبانی می‌کنند، با ایجاد زخم و کمک به تجمع آمیلوئید بتا تأثیر بگذارد. همچنین ممکن است «زباله‌جمع‌کن‌های» داخل آستروسیت‌ها را مختل کند و منجر به تجمع پروتئین‌های مضر شود.

بلانچارد توضیح می‌دهد که سلول‌های دارای سایر نسخه‌های ژن APOE می‌توانند انرژی زیادی را صرف تجزیه پروتئین‌ها کنند، اما سلول‌های حامل APOE4 تمام انرژی خود را صرف ذخیره چربی می‌کنند. او امیدوار است که هدف قرار دادن ذخیره چربی «نه فقط یک مشکل، بلکه چندین مشکل را که در جریان آلزایمر رخ می‌دهد، برطرف کند.»

نتیجه‌گیری

این پژوهش نشان می‌دهد که تجمع چربی در سلول‌های مغزی، به‌ویژه در الیگودندروسیت‌ها، ممکن است نقش کلیدی در افزایش خطر آلزایمر توسط واریانت APOE4 داشته باشد. مسیر پیام‌رسانی Wnt و ژن DKK1 به عنوان اهداف درمانی بالقوه معرفی شده‌اند. اگرچه این یافته‌ها هنوز در انسان تأیید نشده‌اند، اما می‌توانند افق‌های جدیدی برای درمان آلزایمر بگشایند و نشان می‌دهند که رویکردهای چندگانه برای مقابله با این بیماری پیچیده ضروری است.