سرطان کولورکتال در جوانان: تفاوت‌های سلولی و مولکولی تومور

سرطانی که در نیم‌قرن اخیر چهره عوض کرده است

سرطان کولورکتال (colorectal cancer) یا سرطان روده بزرگ و راست‌روده، سال‌ها بیماری‌ای تلقی می‌شد که بیشتر در سالمندان دیده می‌شود. اما از میانه دهه ۱۹۹۰ میلادی، نرخ بروز این سرطان در افراد زیر ۵۰ سال پیوسته افزایش یافته است، در حالی که در گروه‌های سنی بالاتر کاهش نشان می‌دهد. امروزه این بیماری در ایالات متحدهٔ آمریکا مهم‌ترین علت مرگ ناشی از سرطان در افراد زیر ۵۰ سال است و حتی در کودکان و نوجوانان نیز موارد آن رو به افزایش است.

پرسشی که سال‌ها بی‌پاسخ مانده، فقط این نبوده که چه چیزی این افزایش را ایجاد می‌کند؛ پرسش دشوارتر این بوده که چرا این بیماری در بدن جوانان تا این اندازه کشنده و مقاوم است. داده‌های بالینی نشان می‌دهند که در بیماران جوان، بیماری به‌طور کلی تهاجمی‌تر پیش می‌رود و این بیماران که در سایر جنبه‌های سلامت وضعیت خوبی دارند، به درمان پاسخ satisfactory نمی‌دهند. پژوهشی تازه در نشریه Nature Medicine، از سوی تیمی از پژوهشگران دانشگاه هاروارد، مؤسسه دانا-فاربر و مؤسسه برود، اکنون سرنخ‌های مهمی برای این معما ارائه کرده است.

چگونه ژن‌های فعال تومور خوانده می‌شوند

برای یافتن پاسخ، پژوهشگران سراغ مولکولی رفتند که می‌توان آن را «عکس لحظه‌ای» از فعالیت ژن‌ها دانست: RNA. اگر DNA را دفترچهٔ دستورهای کامل سلول در نظر بگیریم، RNA رونوشت بخش‌هایی از آن است که در همان لحظه فعال‌اند. بنابراین با اندازه‌گیری نوع و مقدار RNA در یک بافت، می‌توان فهمید چه ژن‌هایی در آن بافت روشن و چه ژن‌هایی خاموش‌اند.

مزیت مهم این روش آن بود که به نمونه‌های منجمد و آرشیویافتهٔ بافت تومور نیز پاسخ می‌دهد؛ همان نوع نمونه‌هایی که در بانک‌های بافت‌شناسی انبار می‌شوند. تیم پژوهشی در مجموع ۱۸۹ تومور را تحلیل کرد: ۵۴ تومور از بیماران زیر ۵۰ سال و ۱۳۵ تومور از بیماران بالای ۵۰ سال. شمار بالای نمونه‌ها اجازه داد به‌جای مقایسهٔ خام دو گروه سنی، تفاوت‌های تدریجی وابسته به سن بررسی شود و تفاوت‌های ظریف اما معنادار آشکار گردد.

یافته نخست: غلبه بافت پیوندی بر سلول‌های سرطانی

مهم‌ترین تفاوت در ترکیب سلولی تومورها دیده شد. تومور فقط از سلول‌های سرطانی ساخته نشده است؛ مانند یک بافت زنده، شامل سلول‌های بافت پیوندی (connective tissue cells)، رگ‌های خونی و سلول‌های ایمنی نیز هست. در تومورهای بیماران جوان، سهم سلول‌های بافت پیوندی از سهم سلول‌های بدخیم بیشتر بود، در حالی که در بیماران سالمند این نسبت واژگون بود.

شاید در نگاه نخست، کمتر بودن سهم سلول‌های سرطانی خبر خوبی به نظر برسد، اما چنین نیست. سلول‌های بافت پیوندی در تومور ترکیباتی ترشح می‌کنند که دستگاه ایمنی را سرکوب می‌کنند. به بیان روشن‌تر، این سلول‌ها زمینه‌ای می‌سازند که سلول‌های ایمنی نتوانند سلول‌های سرطانی را هدف بگیرند و از میان بردارند. تصور کنید توموری مانند یک دژ باشد؛ بافت پیوندی نه دیوار سنگی آن، بلکه سیم‌خاردار و پرده‌ای است که نگهبانان ایمنی را در بیرون نگه می‌دارد.

سدی در برابر شیمی‌درمانی

همین بافت پیوندی مانع دومی نیز ایجاد می‌کند: سد فیزیکی. توده‌های فیبری متراکم می‌توانند جلوی رسیدن داروهای شیمی‌درمانی به سلول‌های سرطانی را بگیرند. اگر دارو نتواند به هدف برسد، درمان بی‌اثر می‌ماند، هرچند دارو از نظر شیمیایی قوی باشد. این سازوکار می‌تواند یکی از دلایل اصلی مقاومت تومورهای بیماران جوان به درمان باشد؛ همان چیزی که در داده‌های بالینی سال‌ها مشاهده شده، اما توضیح مولکولی روشنی برای آن وجود نداشت.

نکتهٔ مهم این است که در چنین وضعیتی، مشکل تنها «قوی‌تر بودن سرطان» نیست؛ معماری خود بافت تومور است که درمان را ناکام می‌گذارد. این نگاه، مسیرهای درمانی تازه‌ای پیش می‌نهد: اگر بخشی از مقاومت به بافت پیوندی مربوط باشد، می‌توان به‌جای تمرکز صرف بر کشتن سلول سرطانی، به بازسازی محیط اطراف تومور نیز اندیشید.

یافته دوم: توانایی مهاجرت و گسترش

بر پایهٔ الگوهای فعالیت ژنی، پژوهشگران به نشانه‌هایی رسیدند که نشان می‌دهد سلول‌های سرطانی بیماران جوان فعالیت متمایزی در زمینهٔ ارتباط سلول با سلول (cell-to-cell communication) دارند. این نوع فعالیت در دیگر سرطان‌ها با تهاجمی‌تر بودن تومور و احتمال بیشتر گسترش یا متاستاز (metastasis) پیوند خورده است. به بیان ساده، سلول‌های این تومورها ابزارهای بیشتری برای گفت‌وگو با محیط اطراف و باز کردن مسیر عبور در اختیار دارند و همین می‌تواند عبور آن‌ها از بافت‌ها و رسیدن به اندام‌های دورتر را آسان‌تر کند.

معمای RNAهای بلند غیرکدکننده

پژوهش به کشف غافلگیرکننده‌ای نیز رسید: حضور فراوان RNAهای بلند غیرکدکننده (long noncoding RNA). این رشته‌های RNA بیش از ۲۰۰ واحد ساختمانی به نام نوکلئوتید (nucleotide) دارند، اما دستور ساختن پروتئین نمی‌دهند. در مقابل، RNAهای کدکننده به کارگاه‌های پروتئین‌سازی سلول فرستاده می‌شوند تا به‌عنوان نقشهٔ ساخت پروتئین به کار روند.

دانشمندان هنوز نمی‌دانند بسیاری از این RNAهای بلند غیرکدکننده در بدن چه می‌کنند و دقیقاً چه نقشی در این تومورها دارند. با این حال، همین پرسش بی‌پاسخ می‌تواند به یافته‌ای مهم بدل شود. تیم پژوهشی هم‌اکنون در حال دست‌کاری این RNAها درون سلول‌های سرطانی در محیط آزمایشگاهی (petri dish) است تا کارکرد آن‌ها را بیازماید.

چرا این یافته‌ها اهمیت دارند

ارزش این پژوهش در سه چیز است. نخست، مسئله را از سطح توصیف بالینی به سطح سازوکار مولکولی می‌برد و نشان می‌دهد تفاوت میان سرطان جوانان و سالمندان در نوع سلول‌های همراه تومور و برنامهٔ ژنی آن‌ها ریشه دارد. دوم، هدف‌های درمانی تازه‌ای پیشنهاد می‌کند؛ از جمله مهار اثر سرکوب‌گر بافت پیوندی بر دستگاه ایمنی و بهبود نفوذ دارو در تومور. سوم، توجه را به مولکول‌هایی جلب می‌کند که تا دیروز نادیده گرفته می‌شدند.

همچنین این نتایج نشان می‌دهد که سرطان را نباید فقط مجموعه‌ای از سلول‌های بدخیم دانست، بلکه باید آن را مانند یک اندام کوچک و سازمان‌یافته در نظر گرفت که با محیط خود تعامل می‌کند. درمان مؤثر در آینده احتمالاً باید همزمان سلول سرطانی، بافت پشتیبان و پیام‌های مولکولی میان آن‌ها را هدف بگیرد.

افق پیش رو

این پژوهش پاسخی کامل نیست، اما چارچوب پرسش‌ها را تغییر می‌دهد. اگر بتوان ثابت کرد که معماری بافت تومور و RNAهای غیرکدکننده در تهاجمی بودن سرطان جوانان نقش دارند، آنگاه امکان طراحی درمان‌هایی هدفمند برای این گروه سنی فراهم می‌شود؛ درمان‌هایی که به‌جای افزودن دوز دارو، راه نفوذ آن را باز کنند و موانع ایمنی را بردارند. برای بیماران جوانی که امروز با یکی از مقاوم‌ترین شکل‌های سرطان روبه‌رو هستند، همین تغییر در پرسش‌ها می‌تواند آغاز راهی تازه باشد.